B 细胞免疫调节治疗将成为膜性肾病的最初治疗模式

膜性支气管炎（membranous nephropathy, MN）是支气管炎性疾病的主要病因，现行的病人计划是低剂量+苯基化剂或低剂量+钙调磷酸酶酶抑制剂等非酪氨酸腹水病人，存在着严重的症状且复发率较高。

并用酪氨酸酵母菌阻拦自身免疫的诱发和上皮下免疫复合器物的沉积，是一新病人各种因素。来自那不勒斯医学有益研究课题员的 Ruggenenti 教授简要了相关研究课题确凿证据，认为非酪氨酸的、有毒症状的腹水剂将逐渐中止 MN 的病人舞台，代之以利妥呼肌肉注射为代表的 B 肝细胞调节病人或肝肝细胞靶向病人。该简要的网站发表于 2017 年 7 月的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 杂志上。

一新病人思路着眼于两种周而复始当中的致肾炎免疫：抗击 M 型磷脂酶 A2 激素（PLA2R）免疫和抗击 1 型骨髓加成酶 7A 域（THSD7A）免疫。PLA2R 免疫具有较高的疾病酪氨酸，70% 以上的 MN 症状可样品到该免疫，而在其它多种类型的支气管炎当中最终样品到。THSD7A 免疫是一种还击膝肝细胞的自身免疫，在 PLA2R 免疫阴性的 MN 症状当中有 5-10% 的阳性率。

而且，这两种自身免疫的总体还可预测疾病的活动度和对病人的加成。因此，并用酵母菌阻断 B 肝细胞族谱上的各个的环节，最终使得诱发抗击 PLA2R 免疫抗击 THSD7A 免疫的 B 肝细胞/肝肝细胞肝细胞死亡，可使周而复始当中抗击 PLA2R 免疫抗击 THSD7A 免疫总体下降，从而使 MN 获得消除。（三幅 1.）

三幅 1. B 肝细胞族谱上的酵母菌作用各种因素

注：B 肝细胞以祖 B 肝细胞的形态诱发于骨髓干肝细胞，依序是分化为以前 B 肝细胞、未无菌 B 肝细胞、无菌 B 肝细胞和活化 B 肝细胞，最终演变为表皮免疫的肝细胞，包括浆母肝细胞、肝肝细胞和长寿命肝肝细胞，表皮 IgA，IgE，IgG 和 IgM 免疫。

自体加成的 B 肝细胞复制可诱发抗击 PLA2R 免疫和抗击 THSD7A 免疫以及其它对付击膝肝细胞的免疫。B 肝细胞无菌后在肝细胞表面形成多种标志器物，视作酪氨酸单复制自身免疫的各种因素。抗击 CD20 酵母菌，比如利妥呼肌肉注射和奥法珠肌肉注射，能结合并杀死理解 CD20 的 B 肝细胞（以前 B 肝细胞、未无菌 B 肝细胞、无菌 B 肝细胞和活化 B 肝细胞），但浆母肝细胞、无菌的肝肝细胞或记忆型肝肝细胞由于不理解 CD20 抗击原故不会死。

肝肝细胞理解 CD38，故也许视作抗击 CD38 免疫（如达雷珠肌肉注射和 isatuximab）的还击对象。未无菌 B 肝细胞、无菌 B 肝细胞和活化 B 肝细胞理解 B 小肠肝细胞刺激酪氨酸（BLyS，也称 BAFF）如 B 肝细胞活化酪氨酸激素（BAFF-R）、B 肝细胞无菌抗击原（BCMA）以及跨膜激活酪氨酸-钙调亲的环酶配体基本粒子器物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，抗击 BLyS 酵母菌（贝利珠肌肉注射）似乎通过阻断 BLyS 与它的激素的基本粒子从而阻拦 B 肝细胞内视作肝肝细胞。酶酶酶抑制剂（如钴替佐米）能通过诱导肝肝细胞肝细胞死亡阻拦免疫免疫诱发；而抗击 CD38 酵母菌（如达雷珠肌肉注射、isatuximab）则直接诱导肝肝细胞蒸发而阻拦免疫诱发。

与低剂量+苯基化剂相较，利妥呼肌肉注射同样能必需诱导 MN 消除，而且更确保安全，症状更能耐受病人。在 GEMRITUX 试验当中，75 名经最小剂量的 ACEI/ARB、他汀类、利尿剂等基础病人仍有大量酶尿的 MN 症状，被随机分配至给予利妥呼肌肉注射病人组成员（375 mg/m2，2 剂）或之外的基础病人组成员（IgG）。6 个月时，利妥呼肌肉注射组成员有 13 可有达到部分或完全消除，而IgG只有 8 可有；到了第 17 个月，利妥呼肌肉注射组成员的消除率依然是IgG的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。病人后第 3 周，利妥呼肌肉注射组成员的肝细胞当中抗击 PLA2R 免疫依然完全清除，肝细胞白酶总体也明显升高，而IgG无明显变化。

确保必需性方面，基于 5 个 RCT 研究课题的原始数据辨识，利妥呼肌肉注射相关的严重感染肥胖率与安慰剂IgG相当（10%：12%）。利妥呼肌肉注射病人 MN 的长期随访原始数据尚缺乏，但从长期给予利妥呼肌肉注射病人的慢性小肠瘤症状、或者给予大剂量利妥呼肌肉注射病人的自身免疫性疾病或小肠增生性障碍症状将近 10 年的随访原始数据来看，利妥呼肌肉注射并没有增加患癌的几率。

研究课题报道的利妥呼肌肉注射的严重不良加成有：受累多灶性大脑皮质脑病、卡氏肺囊虫病、肺纤维化。但这些研究课题的症状都以前给予过传统的腹水病人，因而还不能确定利妥呼肌肉注射有这些严重症状。目以前还有一些研究课题正在顺利完成，比如 RI-CYCLO 研究课题，将比较利妥呼肌肉注射与的类固醇+低剂量周而复始病人计划的 1 年完全消除率和确保必需性；STARMEN 研究课题将探讨利妥呼肌肉注射联合他克莫司是否比与的类固醇+低剂量计划有较高的消除率和更不算的症状。

对利妥呼肌肉注射无效的 MN，可让奥法珠肌肉注射、或贝利珠肌肉注射，因其结合位点不同，仍似乎必需。若针对 CD20 的 B 肝细胞调节病人无效，还可让抗击 CD38 酵母菌（如达雷珠肌肉注射、isatuximab）或酶酶酶抑制剂（如钴替佐米）这两类作用于肝肝细胞的用药。甚至还可从抑制补体激活的各种因素上聚焦一新病人。相关用药计划和研究课题确凿证据见表 2.

总之，随着研究课题确凿证据的不断诱发，传统的腹水剂将被这些酪氨酸、无毒性的新型用药如 B 肝细胞靶向酵母菌所替代。B肝细胞免疫调节病人将视作膜性支气管炎的新病人模式。

撰稿人： 徐德宇